在2021年《麻省理工科技評論》發(fā)布的 “全球十大突破性技術”中，mRNA 疫苗名列榜首。其重大意義在于：mRNA 新冠疫苗有效性約為95%，此前從未投入臨床應用，可能帶來醫(yī)藥領域的巨大變革。雖然mRNA 從發(fā)現(xiàn)到作為藥品上市只花費了不算漫長的 60 年時間，殊不知，讓理想貼近現(xiàn)實，融入了無數(shù)科研人員攻堅一個個技術難題的努力與奮斗。

mRNA于1961年首次被科研人員發(fā)現(xiàn)。而mRNA療法的雛形，則要追溯到1990年——美國威斯康星大學的Jon Wolff實驗團隊首次報道將體外轉(zhuǎn)錄的mRNA注射入小鼠體內(nèi)，檢測發(fā)現(xiàn)其可以在小鼠體內(nèi)表達活性，產(chǎn)生相關蛋白并且具有劑量依賴性，這種直接注射產(chǎn)生了免疫反應。

整個科學界為這一發(fā)現(xiàn)而震驚，隨后開展了多項動物實驗。研究中，雖然發(fā)現(xiàn)了mRNA可以發(fā)揮類似疫苗的作用，達到治療目的，但受當時的技術所限，兩面的原因?qū)е铝撕蜕嫌蜠NA療法和下游蛋白質(zhì)療法相比，mRNA療法的臨床應用研究進展緩慢：一個是mRNA具有不穩(wěn)定性和易降解性。mRNA 不是一種容易操作的分子，不如 DNA 和蛋白質(zhì)穩(wěn)定，且代謝十分活躍，是半衰期最短的一種RNA，合成后數(shù)分鐘至數(shù)小時即被分解。而即便 mRNA 能被穩(wěn)定提取并注射到動物體內(nèi)，也會引起一系列免疫反應，安全隱患巨大。另一個則是缺乏可以保護mRNA免于快速降解的安全有效的載體分子。裸露的 mRNA由于大小、電荷和可降解性，不容易穿過細胞膜并有效地滲入細胞質(zhì)，如何將其遞送至細胞質(zhì)中，并及時指導蛋白質(zhì)生產(chǎn)也是難題之一。

怎么辦？正如美國賓夕法尼亞大學的Katalin Karikó所說：“mRNA 療法或許可以成為 DNA 療法的替代。很不幸的是，受制于技術限制，當時并沒有人對它感興趣。但方向在那里，總有人迎難而上?！?/p>

2005年，前期研究歷經(jīng)坎坷的她和Drew Weissmam教授發(fā)現(xiàn)，mRNA引起免疫反應的關鍵是尿嘧啶，在將尿嘧啶的核苷進行簡單修飾后，產(chǎn)生“假尿嘧啶”，就能避開免疫系統(tǒng)的監(jiān)控，從而解決了免疫反應問題。兩人也因此榮獲了包括2021美國拉斯克臨床醫(yī)學獎（該獎被業(yè)界譽為諾貝爾獎風向標）等在內(nèi)的諸多獎項。

科學家們通過修飾mRNA，使其產(chǎn)生的蛋白質(zhì)更加藥物化，同時通過控制 mRNA 與蛋白質(zhì)的相互作用，優(yōu)化 mRNA的穩(wěn)定性。不斷的進展使得mRNA療法的大幕迅速拉開，人體應用成為可能。2010年，首次應用了基于mRNA治療晚期黑色素瘤的TriMix-DC疫苗。

對第二個難題中遞送技術的探索也沒有停滯。自上個世紀60年代開始，科學家們一直在研究封裝、遞送大型分子的方法，但是如何有效遞送分子更大且不穩(wěn)定的mRNA，則是更大的挑戰(zhàn)。
加拿大哥倫比亞大學Pieter Cullis教授很早就開始研究如何讓mRNA進入人體細胞且不被降解。上世紀80年代，他在研究中發(fā)現(xiàn)，抗癌藥物可以擴散并停留在脂質(zhì)體（liposome）中，而且這些脂質(zhì)體在注射到患癌癥動物體內(nèi)后會穿過腫瘤脈管系統(tǒng)進入細胞并將藥物釋放出來。

經(jīng)過不斷地優(yōu)化，脂質(zhì)納米顆粒（LNP）逐漸應用在多種核酸藥物的遞送中，推動著mRNA療法人體臨床大規(guī)模開展。2022年4月，Cullis獲得了素有加拿大“小諾貝爾獎”之稱的蓋爾德納獎。
LNP 遞送技術以及序列修飾技術逐漸成熟，給 mRNA行業(yè)發(fā)展帶來充足的動力。2018年，F(xiàn)DA批準了首個使用LNP遞送的核酸藥物Patisiran，這也是全球首個siRNA藥物。而在人類抗擊新冠肺炎疫情的戰(zhàn)斗中，mRNA療法取得成功——2020年12月，全球首個mRNA疫苗BNT162b2 在英國獲得緊急使用授權，2021年8月獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準，mRNA研究進入新一輪的爆發(fā)期，并帶動了整個藥物研發(fā)領域向新的方向發(fā)展。

其實，科學的探索可能僅僅從一個問題開始，保持好奇心和信心，在努力與機會的共同作用下，再普通的研究，也可能在未來改變世界。正如面對榮譽時Cullis所說，從來沒有想過自己的好奇心會在疫苗的開發(fā)中發(fā)揮關鍵作用，而現(xiàn)在這些疫苗已經(jīng)實實在在地使全球億萬人受益。